Что такое “Андрогенные Рецепторы” ?

Андрогенные рецепторы (Androgen Receptors, AR) — это ядерные рецепторы, которые активируются при связывании с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (DHT).

Описание: Раскройте природу андрогенных рецепторов, их роль в организме, влияние на мышцы, кости и здоровье, а также механизмы их действия.

Они присутствуют в различных тканях, включая мышцы, кости, простату и кожу. После связывания с андрогеном рецептор перемещается из цитоплазмы в ядро клетки, где действует как транскрипционный фактор, связываясь с ДНК и регулируя экспрессию генов, ответственных за развитие мужских половых признаков, рост мышц и плотность костей.

Этот процесс, известный как геномное действие, лежит в основе большинства эффектов андрогенов.

Быстрые факты

Проведем несколько основных тезисов, которые будут выведены в процессе этой статьи:

• Андрогенные рецепторы: Ядерные рецепторы, активируемые андрогенами, регулируют экспрессию генов, влияя на мышцы, кости и половые признаки.
• SARMs: Избирательно активируют рецепторы в мышцах и костях, но их частичная активация делает их менее эффективными, чем стероиды.
• Прогормоны: Превращаются в стероиды, сильно активируя рецепторы, но с более высоким риском побочных эффектов.
• Сравнение: SARMs менее мощные из-за селективности, прогормоны же ближе к стероидам по силе, но опаснее.

Природа андрогенных рецепторов

Андрогенные рецепторы — это внутриклеточные белки, принадлежащие к семейству стероидных ядерных рецепторов. Они играют ключевую роль в восприятии андрогенов — тестостерона и дигидротестостерона.

В неактивном состоянии рецепторы находятся в цитоплазме в комплексе с белками-шаперонами. После связывания с гормоном рецептор изменяет форму, перемещается в ядро клетки, где взаимодействует с определёнными участками ДНК и запускает синтез белков, участвующих в росте и развитии тканей, особенно репродуктивной и мышечной.

С медицинской точки зрения андрогенные рецепторы имеют критическое значение при терапии заболеваний, зависящих от гормонов. Например, при дефиците тестостерона используется гормонозаместительная терапия (ГЗТ), направленная на активацию AR. При раке простаты, наоборот, применяются препараты, блокирующие рецепторы, чтобы остановить деление злокачественных клеток. Мутации в гене рецептора могут приводить к синдрому андрогенной нечувствительности, а также к устойчивости опухолей к терапии — поэтому изучение AR остаётся важной частью современной медицины.

Андрогенные рецепторы — это не клетки, как думают некоторые, а, как было сказано выше, внутриклеточные белки из семейства стероидных ядерных рецепторов, функционирующие как лиганд‑зависимые транскрипционные факторы, которые при связывании с андрогенами (тестостероном или дигидротестостероном) изменяют конформацию, димеризуются и перемещаются в ядро для регуляции экспрессии специфических генов. Их молекулярная структура включает несколько доменов — N‑концевой регуляторный, ДНК‑связывающий с цинковыми пальцами, гибкий «шарнир» и лиганд‑связывающий C‑концевой домен — что обеспечивает избирательность и тонкую модуляцию генетической программы клетки.

Структура и функции

Структура андрогенного рецептора включает несколько ключевых доменов:

1. N-терминальный домен (NTD) для активации транскрипции
2. ДНК-связывающий домен (DBD) для взаимодействия с ДНК
3. Шарнирную область
4. Лиганд-связывающий домен (LBD), где происходит связывание андрогенов. Ключевой для работы анаболических стероидов: именно в нём натуральные андрогены и их синтетические аналоги непосредственно связываются с рецептором, вызывая конформационные изменения молекулы и её активацию. Этот сдвиг формирует активирующую поверхность AF‑2 в LBD и усиливает взаимодействие с N‑терминальным доменом (NTD), что запускает транскрипцию генов, отвечающих за анаболические эффекты в тканях.

Связывание андрогена с LBD вызывает конформационное изменение, позволяющее рецептору димеризоваться и взаимодействовать с коактиваторными белками, которые усиливают транскрипцию. Например, в мышечных клетках активация AR увеличивает синтез белков, таких как миозин, что способствует гипертрофии мышц.

Помимо геномных эффектов, андрогенные рецепторы обладают негеномными функциями, быстро активируя сигнальные пути, такие как MAPK или PI3K/Akt, без прямого изменения экспрессии генов. Эти пути влияют на ионный транспорт, активацию киназ и уровень кальция в клетках, усиливая физиологические реакции.

Например, негеномные эффекты могут ускорить восстановление мышц после тренировок.

Понимание этих механизмов важно для оценки действия SARMs и прогормонов, которые модулируют AR для достижения анаболических эффектов.

Особое влияние SARMs на андрогенные рецепторы

SARMs (в народе “САРМы”), такие как Rad-150, Yk-11 и S4, разработаны для избирательного связывания с андрогенными рецепторами в определённых тканях, преимущественно в мышцах и костях, минимизируя активацию в простате или печени.

Эта селективность достигается благодаря их химической структуре, которая позволяет взаимодействовать с рецептором так, чтобы стимулировать анаболические эффекты, избегая нежелательных андрогенных побочных эффектов, таких как увеличение простаты или выпадение волос.

Например, Rad-150, известный своей высокой биодоступностью, эффективно увеличивает мышечную массу, но с меньшим воздействием на репродуктивные ткани.

Механизм действия SARMs заключается в связывании с андрогенным рецептором, вызывая конформационное изменение, которое приводит к активации транскрипции целевых генов. Однако, в отличие от анаболических стероидов, которые являются полными агонистами AR, SARMs часто действуют как частичные агонисты. Это означает, что они не обеспечивают максимальной активации рецептора, что снижает их анаболическую эффективность.

Например, клинические испытания Ostarine (MK2866) показали прирост сухой мышечной массы на 1–2 кг за 12 недель, тогда как стероиды, такие как тестостерон, могут дать 5–10 кг за тот же период. Yk-11 выделяется среди SARMs, так как он не только связывается с AR, но и стимулирует миогенную дифференциацию, усиливая рост мышц. Однако даже Yk-11 уступает стероидам по общей эффективности из-за ограниченной активации рецепторов в других тканях.

Рассмотрим подробнее пример влияния САРМОв на андрогенные рецепторы на примере RAD-150.

Rad-150, известный также как TLB-150 Benzoate, воздействует на андрогенные рецепторы как селективный модулятор, избирательно связываясь с ними преимущественно в мышечной и костной ткани благодаря своей уникальной структуре с добавленным бензоатным эфиром. Этот эфир повышает биодоступность и стабильность соединения, что позволяет Rad-150 эффективно активировать AR, вызывая конформационные изменения и стимулируя транскрипцию генов, таких как MYOD1, что способствует росту мышечной массы и укреплению костей:

• Бензоатный эфир в составе Rad-150 замедляет расщепление молекулы в организме, позволяя ей дольше оставаться активной и лучше проникать в ткани. Это усиливает связывание с андрогенными рецепторами, изменяя их структуру, что активирует гены, такие как MYOD1. В результате увеличивается синтез мышечных белков, что способствует росту мышц и укреплению костей.

С медицинской точки зрения, его селективность снижает андрогенные побочные эффекты, такие как увеличение простаты, однако данные о долгосрочной безопасности ограничены, а потенциальная гепатотоксичность требует осторожности, особенно при дозировках 5–10 мг в день, используемых в исследованиях и отчётах пользователей.

В общем говоря, селективность SARMs также связана с их фармакокинетикой: они часто принимаются перорально, имеют меньшую биодоступность и более короткий период полувыведения по сравнению с инъекционными стероидами.

Эти факторы делают SARMs менее мощными, но потенциально более безопасными для определённых целей.

Избирательность SARMs не абсолютна, и они могут влиять на другие ткани, вызывая побочные эффекты, такие как снижение уровня HDL-холестерина. Их частичная активация рецепторов и ограниченное воздействие на нецелевые ткани объясняют, почему они слабее стероидов, которые обеспечивают более интенсивное и широкое действие на AR.

Например, S4, используемый для улучшения рельефа, демонстрирует умеренные анаболические эффекты, но не сравним с тестостероном по силе воздействия на мышцы.

Влияние прогормонов на андрогенные рецепторы

Прогормоны — это соединения, которые служат предшественниками активных гормонов, преимущественно анаболических стероидов.

После приёма они подвергаются ферментативной конверсии в организме, превращаясь в стероиды, которые связываются с андрогенными рецепторами и активируют их, вызывая анаболические эффекты, такие как рост мышц и увеличение силы. Этот непрямой механизм отличает прогормоны от SARMs, которые непосредственно взаимодействуют с рецепторами, и делает их действие схожим с эффектами стероидов, но с вариациями в зависимости от конкретного соединения.

Рассмотрим 3 примера, как именно тот или иной прогормон взаимодействует с андрогенными рецепторами:

1-AD (1-андростендион) — прогормон, который превращается в 1-тестостерон, мощный анаболический стероид с высокой аффинностью к андрогенным рецепторам. 1-Тестостерон стимулирует синтез белков в мышцах, что приводит к значительному приросту мышечной массы, часто сравнимому с традиционными стероидами.

• 1-AD влияет на андрогенные рецепторы, преобразуясь в организме в 1-тестостерон через ферментативную конверсию с участием 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Этот процесс происходит в печени и других тканях, где 1-андростендион метаболизируется, активируя андрогенные рецепторы (AR) как полный агонист. Связывание 1-тестостерона с лиганд-связывающим доменом (LBD) рецептора вызывает конформационное изменение, что приводит к димеризации AR и его перемещению в ядро, где он регулирует экспрессию генов, таких как MYOD1, стимулируя синтез мышечных белков и способствуя гипертрофии.

Пользователи сообщают о приросте 3–5 кг за 4–6 недель, но побочные эффекты, такие как повышение давления, могут быть выраженными из-за сильного воздействия на AR.

Trenavar (трендион) конвертируется в тренболон, один из самых мощных анаболических стероидов. Тренболон обладает исключительно высокой аффинностью к андрогенным рецепторам, что обеспечивает значительный рост мышц и силы, а также снижение жировой массы. За 6-недельный цикл пользователи могут набрать до 5–7 кг мышечной массы, но риски, включая токсичность для печени и подавление выработки тестостерона, делают его опасным выбором.

• Trenavar взаимодействует с андрогенными рецепторами через конверсию в тренболон, катализируемую 17бета-гидроксистероиддегидрогеназой в печени и периферических тканях. Этот метаболит обладает чрезвычайно высокой аффинностью к AR, превышающей тестостерон, и действует как мощный агонист, связываясь с LBD и усиливая транскрипцию генов, связанных с анаболизмом, таких как IGF-1. Процесс включает активацию сигнальных путей, таких как mTOR, что ускоряет синтез белков и рост мышц, но также повышает риск токсичности для печени из-за интенсивного метаболизма.

4-DHEA (4-дегидроэпиандростерон) превращается в тестостерон, основной мужской половой гормон. Тестостерон связывается с андрогенными рецепторами, стимулируя рост мышц и увеличение силы, но его эффекты менее выражены по сравнению с тренболоном.

• 4-DHEA (4-дегидроэпиандростерон) воздействует на андрогенные рецепторы, превращаясь в тестостерон через последовательное действие ферментов, включая 3бета-гидроксистероиддегидрогеназу и 17бета-гидроксистероиддегидрогеназу, преимущественно в надпочечниках и гонадах. Получившийся тестостерон связывается с AR, вызывая их активацию и стимулируя экспрессию генов, таких как AR-target genes, что способствует росту мышц и увеличению плотности костей. Однако часть тестостерона может ароматизироваться в эстроген под действием ароматазы, что активирует эстрогеновые рецепторы, иногда приводя к побочным эффектам, таким как задержка жидкости.

За цикл 4-DHEA может дать прирост 2–4 кг мышечной массы, с побочными эффектами, такими как ароматизация в эстроген, что требует дополнительных мер, например, приёма ингибиторов ароматазы.

В отличие от SARMs, прогормоны действуют через конверсию в стероиды, что делает их эффекты более мощными, но менее контролируемыми.

Их воздействие на андрогенные рецепторы зависит от конечного продукта метаболизма, который может быть сравним по силе с анаболическими стероидами, но сопряжён с повышенными рисками для здоровья.

Взаимодействия АС с андрогенными рецепторами

Теперь, наконец, рассмотрим механику и медицинские аспекты взаимодействия анаболических стероидов с андрогенными рецепторами.

Анаболические стероиды (АС) взаимодействуют с андрогенными рецепторами как полные агонисты, имитируя действие естественных андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон. После перорального или инъекционного введения стероиды, например, нандролон или станозолол, проходят через клеточные мембраны и связываются с лиганд-связывающим доменом (LBD) рецептора, вызывая его конформационное изменение. Этот процесс активирует рецептор, который димеризуется и перемещается в ядро, где взаимодействует с определёнными участками ДНК, регулируя экспрессию генов, таких как MYH7, ответственных за синтез мышечных белков и анаболические эффекты.

С медицинской точки зрения, активация андрогенных рецепторов стероидами имеет двойственное значение. В терапевтических дозах, например, при гипогонадизме, стероиды, такие как тестостерон энантат, восстанавливают мышечную массу и плотность костей, улучшая качество жизни пациентов. Однако при злоупотреблении, особенно в спорте, они вызывают побочные эффекты: подавление естественной выработки тестостерона через гипофизарно-гонадную ось, гепатотоксичность (например, при приёме метилтестостерона) и увеличение простаты из-за чрезмерной стимуляции AR в немышечных тканях. Эти эффекты требуют медицинского мониторинга, включая анализ уровня печёночных ферментов и гормонов.

Механизм действия стероидов включает не только геномные, но и негеномные эффекты:

• Негеномные пути, такие как активация сигнальных каскадов MAPK или PI3K/Akt, происходят быстро и не зависят от транскрипции, усиливая транспорт глюкозы и аминокислот в мышцы. Это ускоряет восстановление и рост тканей, что делает стероиды популярными среди атлетов. Однако долгосрочное использование может привести к серьёзным нарушениям, включая кардиомиопатию и дислипидемию, что подчёркивает необходимость строгого контроля и ограничений в медицинской практике.

Рассмотрим два примера механики взаимодействия АС на андрогенные рецепторы:

Оксиметолон, известный как анаболический стероид с высокой анаболической активностью, взаимодействует с андрогенными рецепторами, связываясь с их лиганд-связывающим доменом (LBD) и вызывая сильное конформационное изменение. Этот процесс активирует рецептор, который димеризуется и переходит в ядро, стимулируя экспрессию генов, таких как IGF-1, что значительно ускоряет синтез мышечных белков и способствует быстрому увеличению массы тела. Применяется в основном для лечения анемий, связанных с недостатком эритропоэтина, но его эффект на AR делает его популярным в бодибилдинге.

• С медицинской стороны, Оксиметолон обладает выраженной гепатотоксичностью из-за 17-альфа-алкелирования, что позволяет ему проходить через печень без разрушения, но увеличивает риск повреждения гепатоцитов. Пациенты, принимающие его, часто сталкиваются с повышением уровня печёночных трансаминаз, что требует регулярного обследования. Его использование связано с риском побочных эффектов, таких как задержка жидкости и гиперкалиемия, что требует осторожности и ограничения дозировок до 50–100 мг в день.

Болденон, или Болденон ундециленат, действует на андрогенные рецепторы, связываясь с LBD и вызывая активацию транскрипции генов, связанных с анаболизмом, таких как MYOD1, что способствует росту мышечной массы и улучшению аппетита. Его длительный полупериод выведения (около 14 дней) обеспечивает постепенное высвобождение, что делает его популярным среди атлетов для набора силы и выносливости. Этот стероид изначально разрабатывался для ветеринарного применения, но его действие на AR привело к широкому использованию в спорте.

• Медицински Болденон менее токсичен для печени по сравнению с Оксиметолоном, так как не имеет 17-альфа-алкелирования, что снижает риск гепатопатий. Однако его приём может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и усиление роста волос, из-за преобразования в эстрадиол через ароматазу. Дозировки обычно составляют 200–400 мг в неделю, но превышение может привести к подавлению эндогенного тестостерона, что требует постцикловой терапии для восстановления гормонального баланса.

Медицинские назначения АС

Аптечное применение стероидов, таких как тестостерон энантат или нандролон деканат, сосредоточено на лечении гормональных расстройств, связанных с недостаточной активностью андрогенных рецепторов.

Их назначают пациентам с гипогонадизмом, когда естественная выработка тестостерона снижена из-за проблем с яичками или гипофизом, а также при анемиях, вызванных дефицитом эритропоэтина, как в случае с оксиметолоном. Лечение обычно проводят эндокринологи, определяя дозировку (например, 100–200 мг тестостерона энантата каждые 1–2 недели) на основе анализов уровня гормонов и состояния пациента.

Назначения стероидов для воздействия на андрогенные рецепторы также актуальны для людей с остеопорозом, особенно у мужчин после 60 лет, когда снижение андрогенов ослабляет кости, или для восстановления после тяжёлых операций и травм, где требуется стимуляция мышечного роста.

Урологи и ортопеды могут включать такие препараты в терапию, строго контролируя дозировку и продолжительность курса, чтобы избежать побочных эффектов, таких как гепатотоксичность или подавление эндогенного тестостерона. Приём осуществляется под наблюдением врача с регулярными обследованиями, обычно в стационарных или амбулаторных условиях.

Заключение

Андрогенные рецепторы — ключевые элементы в регуляции анаболических процессов, и их активация лежит в основе действия SARMs, прогормонов и стероидов.

SARMs, такие как Rad-150, Yk-11 и S4, обеспечивают избирательное воздействие, что делает их менее мощными, но потенциально более безопасными по сравнению со стероидами.

Прогормоны, такие как 1-AD, Trenavar и 4-DHEA, действуют через конверсию в активные стероиды, обеспечивая сильные анаболические эффекты, но с высоким риском побочных явлений.

Понимание этих механизмов помогает сделать осознанный выбор в использовании таких соединений.